丝氨酸代谢在肿瘤发生发展中的研究进展

    代谢重编程是肿瘤的十大特征之一，其中氨基酸代谢重编程越来越受到人们的关注。除了谷氨酰胺代谢外，丝氨酸/甘氨酸代谢对肿瘤细胞极为重要。丝氨酸是重要的一碳单位原料，其主要作用包括：①为合成甘氨酸、半胱氨酸等氨基酸、磷脂、蛋白、核酸提供原料；②作为甲基的供体，参与生物大分子的甲基化修饰；③产生NADPH用于抗氧化防御。肿瘤和丝氨酸生物合成之间的联系首次得到证实是在大鼠肝组织中。很多研究表明抑制丝氨酸代谢途径可以有效发挥抗肿瘤作用。

图1. 丝氨酸合成途径

    丝氨酸可以通过转运体从外部环境中获得，也可以根据需要通过丝氨酸合成途径合成。1955年首次在肿瘤细胞中观察到丝氨酸的内源性从头合成途径，磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)将糖酵解过程中产生的约10%的3-磷酸甘油酸转化为3-磷酸去氢丙酮酸，随后被磷酸丝氨酸氨基转移酶1和磷酸丝氨酸磷酸酶催化生成丝氨酸（图1）。

图1. 丝氨酸合成途径

    PHGDH是内源性丝氨酸合成途径中重要的限速酶，在多种类型的肿瘤(如乳腺、膀胱、胶质瘤、宫颈、黑色素瘤、非小细胞肺、结直肠和胃等)中高表达，调节丝氨酸代谢并促进肿瘤进展。在肿瘤中PHGDH高表达的原因包括扩增、转录异常或其降解和稳定性的改变。PHGDH在肿瘤中不仅可以通过代谢酶活性为肿瘤提供丝氨酸，还可以在肿瘤发生中发挥非代谢作用。为了能够全面的了解PHGDH，我们对PHGDH的类型（图2）、结构（图3）、表达、抑制剂（Table 1）以及它在肿瘤发生和肿瘤化疗耐药中的作用进行了综述（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32226297/）

图2. PHGDH的基本结构域

图3. PHGDH的结构 A. PHGDH typeⅠ; B. PHGDH typeⅡ; C. PHGDH type III

Table1. PHGDH抑制剂

    化疗联合丝氨酸限制的作用机制尚不清楚。我们对胃癌细胞中丝氨酸代谢与顺铂耐药的关系及调控机制进行了研究，发现降低丝氨酸浓度或抑制PHGDH降低顺铂对胃癌细胞的毒性和促凋亡作用，并且丝氨酸的加入可以逆转胃癌细胞对顺铂的敏感性。使用PHGDH抑制剂NCT-503或CBR-5884可以降低H3K4me3水平，加强染色质紧密性，减少DNA损伤，促进胃癌细胞耐药。而JIB-04 (H3K4去甲基化酶的抑制剂)可逆转这一现象。（ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7269635/）。

    最近有一篇关于丝氨酸和甘氨酸代谢与脑转移的研究发表在Cancer discovery 。转移的一个标志是肿瘤细胞对新环境的适应。丝氨酸和甘氨酸受限的脑环境所施加的代谢限制限制了转移瘤的生长。脑转移瘤是如何克服这些阻碍生长的条件的，人们对其了解甚少。这篇文章利用蛋白质组学、代谢组学和多种脑转移模型证明了PHGDH是多种人类癌症类型和临床前模型中脑转移的主要决定因素。在高侵袭性脑转移细胞中增强的丝氨酸合成被证明对核苷酸生产和细胞增殖很重要（图4）。在体内，PHGDH的基因抑制和药理学抑制降低了小鼠的脑转移，但没有降低颅内外肿瘤的生长，提高了小鼠的总体生存（图5和图6）。这些结果表明细胞外氨基酸的可用性决定了丝氨酸合成途径的依赖性，表明PHGDH抑制剂可能在脑转移治疗中有用（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32571778/ ）。

图4. 临床前模型总结了在人脑转移瘤中观察到的丝氨酸合成基因的富集

图5. PHGDH的基因操作调节脑转移

图6. 药理抑制PHGDH可减轻脑转移

    这些发现强调了在生理相关背景下研究癌症代谢的重要性，并为使用PHGDH抑制剂治疗脑转移提供了理论依据。除了大脑，其他器官部位，如肺、肝、肠或骨是否具有独特的代谢依赖性，将值得在未来的研究中探索。

    丝氨酸氨代谢领域还有很多值得我们进一步去研究的地方，PHGDH的结构和表达调控也存在很多开放性问题需要我们去探讨。