新靶点：癌症对丝氨酸上瘾

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Pacold等研究人员在Nature子刊《Naturechemical biology》上揭示了新的磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）抑制剂可选择性地阻止PHGDH依赖型癌细胞的生长，揭示了丝氨酸生物合成在一碳单位代谢中的潜在作用。《Naturechemical biology》报道了关于癌细胞丝氨酸代谢的综述，并对Pacold等的研究进行评述。

磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）是丝氨酸生物合成途径中的第一分支酶，并高表达于一些肿瘤中。癌细胞好比生物合成工厂，“配置”有细胞生长和繁殖相关的多种代谢途径。丝氨酸是继葡萄糖和谷氨酸之后的第三大癌细胞代谢相关物质。上个世纪80年代末的研究证明了癌细胞中丝氨酸的合成增加，这意味着该途径与癌症的生长有关，但直到后来发现PHGDH基因在乳腺癌和黑素瘤中的表达增多后，该途径才被聚焦在灯光下。

重要的是，沉默PHGDH基因可显著影响PHGDH依赖型癌症的生长，使该酶成为癌症治疗的新靶点。如今，PHGDH被认为是“善意”的癌基因，科学家近期发现，除了基因扩增，还在肺癌中发现PHGDH的转录激活。还有文献表明即使在细胞外丝氨酸充足的情况下，PHGDH抑制剂也可减少PHGDH依赖型癌细胞的生长和存活，这意味着PHGDH和单糖丝氨酸代谢在癌细胞中除了提供蛋白质和核苷酸生物合成所需物质之外，还扮演了其他角色。此外，曾有文献表明PHGDH具有多种酶活性及催化功能，使α-酮戊二酸还原成肿瘤代谢物，这也解释了其致癌功能。然而，这些功能都是丝氨酸重头合成的副产物，并依赖于细胞外丝氨酸的供应，且这些文献并没有调查沉默PHGDH后胞外丝氨酸的命运。

PHGDH抑制剂具有抗癌活性

研究示意图（来源：Naturechemical biology）

为了揭开这些谜团，Pacold等研究人员选定了两种强有力的哌嗪-1-硫代酰胺PHGDH抑制剂——NCT-502和NCT-503，当在癌细胞系和移植瘤中检测时，PHGDH抑制剂对PHGDH依赖型癌症表现出有效的抗癌活性，但对非PHGDH依赖型癌症无此效应。除了丝氨酸合成抑制作用之外，PHGDH抑制剂没有扰乱其他氨基酸，但天冬氨酸例外。此外研究人员还验证了PHGDH抑制剂在丝氨酸合成中的角色，发现PHGDH抑制剂不仅影响葡萄糖合成丝氨酸的途径，还减少了胞内及胞外丝氨酸到核苷酸过程中碳的掺入。

该项揭示了癌细胞丝氨酸代谢的新见解，然而仍有些问题未解决，例如研究人员并没有分析PHGDH抑制剂的作用机制等，因而癌细胞丝氨酸代谢仍有很多未解之谜。